Un nouveau pas vers des thérapies cardiovasculaires plus sûres : une équipe de l’Institut de pharmacologie révèle un mécanisme inattendu

Optimiser la performance contractile du cœur sans déséquilibrer la circulation sanguine demeure un enjeu central en cardiologie. Plusieurs approches pharmacologiques visant à augmenter la contractilité du muscle cardiaque reposent sur des mécanismes qui s’accompagnent d’effets indésirables, notamment une augmentation de la pression artérielle, une élévation de la demande énergétique du muscle cardiaque ou un risque accru d’arythmie, limitant ainsi leur utilisation à long terme. Une équipe de l’Institut de pharmacologie de Sherbrooke (IPS), en collaboration avec des collègues de l’Université McGill, signe une avancée majeure en s’attaquant à cette problématique dans un article publié dans le Journal of Medicinal Chemistry.

Le groupe, dirigé par les chercheurs Pierre‑Luc Boudreault (IPS), Richard Leduc (IPS), Mannix Auger‑Messier (IPS) et Stéphane Laporte (McGill), s’est intéressé à un acteur central du système cardiovasculaire : le récepteur AT1. Bien connu pour son rôle prépondérant dans la régulation de la pression artérielle par l’angiotensine II, une hormone que l’on retrouve dans la circulation sanguine, ce récepteur active différentes voies de signalisation à l’intérieur des cellules du système cardiovasculaire. Certaines mènent à l’augmentation rapide de la pression artérielle, tandis que d’autres protègent le cœur et améliorent sa capacité à se contracter.

Cette dualité de fonctions a donné naissance à un concept, soit la signalisation biaisée. Néanmoins, son application s’avère complexe à réaliser dans le concret : l’idée est de concevoir de nouvelles molécules subtilement modifiées afin de stimuler graduellement certaines voies bénéfiques tout en évitant celles qui entraînent des effets indésirables.

Redessiner la forme de l’Angiotensine II pour rediriger la signalisation

L’équipe de recherche a donc entrepris une tâche ambitieuse: modifier l’Angiotensine II en altérant une seule de ses composantes, connue pour influencer fortement l’activation du récepteur AT1. Par une approche rigoureuse, ils ont produit plus de 40 versions différentes de l’hormone en intégrant de nouveaux éléments naturels ou synthétiques aux molécules.

Chaque variante a été testée pour mesurer son impact sur les deux grandes voies de signalisation du récepteur : la voie Gαq, associée à la vasoconstriction et à l’augmentation de la pression artérielle, puis la voie β-arrestine, qui joue un rôle dans la protection du muscle cardiaque et peut en stimuler l’efficacité de contraction.

Parmi la quarantaine de versions, l’une s’est démarquée : le composé 12, qui conserve une forte activation de la voie β-arrestine tout en limitant presque entièrement l’activation de la voie Gαq.

Stimuler le cœur… sans s’attaquer aux vaisseaux

L’équipe a ensuite judicieusement sélectionné les molécules les plus prometteuses pour en évaluer les effets in vivo. Les résultats ont été saisissants : contrairement à l’Angiotensine II qui provoque une hausse rapide et marquée de la pression artérielle, rendant la contraction et le travail cardiaque beaucoup plus ardu, le composé 12 n'entraîne qu’une augmentation minime et transitoire de la pression sanguine tout en supportant amélioration notable de la contractilité cardiaque. Autrement dit, le cœur pompe mieux, sans que les artères ne se contractent de manière excessive. Aucune des autres variantes testées n’a été en mesure de reproduire ces effets uniques et bénéfiques.

Une nouvelle cible à explorer

L’un des aspects les plus fascinants de cette étude tient en l’utilisation de simulations informatiques avancées pour visualiser, avec grande précision et au ralenti, la manière dont la molécule interagit avec le récepteur dans les cellules. Grâce à ces modèles, l’équipe de recherche a constaté que le composé 12 adopte une position complètement inattendue une fois qu’il fait son entrée au centre du récepteur. Une partie de la molécule, soit sa « chaîne latérale », se glisse dans un recoin profond du récepteur, une sorte de cavité cachée que les scientifiques n’avaient jamais exploitée auparavant. On peut comparer cela à une clé qui, en plus d’entrer dans la serrure, appuierait sur un bouton secret situé derrière le mécanisme.

Cette découverte est très importante, car elle révèle un nouveau point d’entrée dans le récepteur AT1. Les futurs médicaments pourraient ainsi être conçus pour atteindre spécifiquement cette zone, et donc permettre beaucoup plus de contrôle et de précision sur les effets cardiovasculaires recherchés.

Une fierté pour la recherche sherbrookoise

Ces résultats pourraient transformer la manière dont on aborde certaines conditions cardiovasculaires. Un médicament capable d’augmenter la contractilité cardiaque sans provoquer de vasoconstriction serait particulièrement utile pour des pathologies telles que l’insuffisance cardiaque aiguë, les états de choc cardiogénique et les situations de vasoplégie où les traitements traditionnels perdent en efficacité.

En démontrant qu’il est possible de « reprogrammer » ce récepteur pour dissocier la contractilité et la pression artérielle, l’équipe sherbrookoise franchit une étape conceptuelle et technique majeure. Cette étude illustre par ailleurs très bien la nature interdisciplinaire de l’IPS et ses partenariats avec plusieurs institutions québécoises, dont McGill.

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Un merci spécial à toutes les personnes étudiantes et professionnelles qui ont pris part au projet: Margot Hadjadj, Malihe Hassanzadeh, Marie-Frédérique Roy, Justin Martel, Hugo Giguère, Alexandre Murza, Brian Holleran et Ulrike Froehlich.