La poule, une alliée inattendue de l’immunologie en pharmaco-oncologie

Cibler avec précision les récepteurs impliqués dans le cancer demeure un défi majeur pour le développement de traitements efficaces. En s’appuyant sur la structure tridimensionnelle du récepteur de la neurotensine de type 1 (NTS1), une équipe de l’Institut de pharmacologie de Sherbrooke (IPS) a conçu de petites molécules « en anneau » capables d’imiter avec une grande précision une région clé de ce récepteur. Cette stratégie a permis de générer deux anticorps hautement spécifiques, issus du poulet, dont l’un bloque efficacement l’activité de NTS1. Cette preuve de concept ouvre la voie à de nouvelles approches pouvant transformer une minuscule parcelle de récepteur en véritable outil thérapeutique contre le cancer.

Développer des anticorps ciblant les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) reste particulièrement ardu. Enfouies dans la membrane cellulaire, ces protéines sont fragiles et doivent être présentées sous une forme très proche de leur état naturel pour déclencher une réponse immunitaire adéquate. Or, reproduire cette forme 3D en laboratoire représente un véritable casse-tête pour les chercheurs.

NTS1 : une cible majeure en pharmaco-oncologie

L’article Structure-based design of macrocyclic peptides to generate functional antibodies against G protein-coupled receptors se concentre sur NTS1, un GPCR surexprimé dans de nombreux cancers (colorectal, pulmonaire, pancréatique, mammaire triple négatif, ainsi que dans le glioblastome). Lorsqu’il est activé par la neurotensine, NTS1 stimule la prolifération tumorale, l’invasion cellulaire et la formation de métastases, faisant de lui une cible de choix pour le diagnostic et le développement de nouvelles thérapies.

Au-delà de son rôle dans le cancer, NTS1 présente un avantage important : sa structure tridimensionnelle a été déterminée par cristallographie. Disposer d’un portrait aussi précis du récepteur facilite la conception d’antigènes bien adaptés. C’est ici que le poulet entre en scène : son système immunitaire, très éloigné de celui des mammifères, reconnaît des détails que les autres espèces perçoivent moins. Il s’agit donc d’un modèle idéal pour concevoir des anticorps hautement spécifiques contre NTS1.

Imiter plus fidèlement la forme du récepteur

Plutôt que d’utiliser de simples fragments linéaires du récepteur, une approche classique mais qui reflète mal sa structure naturelle, l’équipe a opté pour une stratégie plus innovante : créer une multitude de versions stabilisées en trois dimensions de la boucle extracellulaire 2 (ECL2). Comme cette boucle joue un rôle central dans la liaison du récepteur à la neurotensine, reproduire sa forme réelle augmente nettement les chances d’obtenir des anticorps fonctionnels.

Près de 1 500 molécules ont ainsi été générées par modélisation informatique. Ces peptides prennent la forme d’anneaux fermés par différents linkers chimiques, dont la nature et la position influencent la forme adoptée. Grâce à des analyses computationnelles poussées, l’équipe a retenu trois candidats présentant des configurations très proches de la vraie ECL2.

Deux anticorps, deux usages

Les résultats, publiés dans la revue Nature Communications, sont particulièrement instructifs. Deux des molécules candidates sélectionnées se distinguent nettement.

La première permet de générer un anticorps très spécifique, capable de détecter efficacement NTS1 dans des tissus et des cellules, ce qui en fait un outil de choix pour la recherche et le diagnostic. La seconde va plus loin : l’anticorps qu’il induit empêche la neurotensine de se lier à NTS1 et bloque l’ensemble des principales voies de signalisation activées par ce récepteur qui jouent un rôle dans l’évolution de plusieurs cancers.

Le rôle décisif du choix du « linker » pour l’avenir

L’étude révèle aussi un point clé : de légères modifications du linker suffisent à transformer la géométrie du peptide et, par conséquent, les propriétés des anticorps générés. Cela met en lumière un avantage essentiel de l’approche in silico, qui permet d’éliminer rapidement les modèles peu prometteurs avant même de passer aux étapes en laboratoire.

Une stratégie transposable à d'autres GPCR

Au-delà de NTS1, cette méthode est prometteuse pour de nombreux GPCR liés au cancer, mais aussi à des maladies métaboliques ou infectieuses. Et le choix du poulet n’est pas anodin : sa distance génétique avec les mammifères lui permet de produire des anticorps capables de reconnaître des différences infimes qui passeraient autrement inaperçues. Résultat : des anticorps souvent plus spécifiques, plus puissants et mieux adaptés.

En combinant modélisation moléculaire et immunologie innovante, cette approche ouvre la voie à la possibilité de transformer une simple boucle de récepteur en une arme efficace pour combattre le cancer.

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