DTX2 : une nouvelle arme contre la résistance à la radiothérapie et aux inhibiteurs de PARP

L’Institut de recherche sur le cancer de l’Université de Sherbrooke (IRCUS) a le plaisir d’annoncer que Billel Djerir a remporté le Prix du meilleur article cancer 2024 de l’IRCUS. Les résultats de son article soulignent le rôle de DTX2, une protéine E3 ligase de la famille Deltex, comme nouveau régulateur de la réparation des cassures double-brin de l’ADN. De surcroît, DTX2 favoriserait la résistance des cellules cancéreuses à l’irradiation aux rayons X, le rayonnement utilisé en radiothérapie, ainsi qu’à l’olaparib, un inhibiteur des enzymes PARP ayant révolutionné le traitement des cancers liés aux mutations des gènes BRCA.

Ce prix reconnaît la qualité scientifique et l’impact de l’article publié dans la revue scientifique Journal of Biological Chemistry par Billel Djerir à titre de premier auteur, doctorant récemment diplômé de l'IRCUS au Département de biologie de la Faculté des sciences.

Première étape : développer la technologie

On a dû concevoir une stratégie innovante afin de pouvoir cerner le nouvel acteur inattendu : la protéine DTX2, une E3 ligase de la famille Deltex. L’approche de haute précision combine la microscopie confocale et la micro-irradiation au laser pour observer en temps réel la réponse aux dommages à l’ADN. Cette méthode permet de générer préférentiellement des cassures double-brin (CDB) dans l’ADN des cellules vivantes, cassures qui forment une ligne visible traversant leurs noyaux, et d’observer en temps réel les protéines qui y sont précisément recrutées.

L’expertise que nous avons développée au laboratoire a fait naître plusieurs collaborations avec des chercheurs d’autres universités intéressés à étudier la réponse aux dommages à l’ADN dans le cancer.

Billel Djerir

DTX2 est dépendante des enzymes PARP pour réparer l’ADN

La relocalisation rapide de la protéine DTX2 aux sites de CDB s’est avérée dépendante de la poly ADP-ribosylation (PARylation), un signal produit par les enzymes PARP. Ces résultats furent obtenus, entre autres, en utilisant l’olaparib, un inhibiteur des enzymes PARP.

L’absence de DTX2 diminue l'efficacité de la réparation des CDB par recombinaison homologue

DTX2 s’est avérée nécessaire pour assurer une réparation efficace des CDB par la voie de la recombinaison homologue (RH). En l’absence de DTX2, des protéines clés régulant cette voie — dont BRCA1 — s’assemblent moins efficacement aux sites de l’ADN endommagés par irradiation aux rayons X. Sans DTX2, la réparation des CDB par la voie RH devient défectueuse.

L’absence de DTX2 augmente la sensibilité aux rayons X et à l’olaparib

Lorsque les cellules cancéreuses sont dépourvues de DTX2, elles deviennent significativement plus sensibles à l'irradiation aux rayons X. Par conséquent, DTX2 serait potentiellement une cible prometteuse pour contrer la résistance à la radiothérapie, ou peut-être servir de biomarqueur pouvant prédire la résistance.

Depuis son approbation en 2014 aux États-Unis, l’olaparib a révolutionné le traitement des cancers de l’ovaire, du sein et de la prostate porteurs d’une mutation BRCA (BRCA1 ou BRCA2), présente dans seulement 5 à 15 % des cas, rendant défectueuse la réparation par RH. À ce jour, de nombreux inhibiteurs de PARP sont en cours de développement.

Retirer DTX2 sensibilise significativement les cellules cancéreuses à l’olaparib en l’absence d’une mutation BRCA, ce qui pourrait représenter une nouvelle option de traitement pour 85 à 95 % des cancers de l’ovaire, du sein et de la prostate. DTX2 pourrait peut-être potentiellement contribuer à resensibiliser les cancers mutés BRCA devenus résistants à l’olaparib, un phénomène particulièrement fréquent chez les cancers de l’ovaire avancés.

Le Prix du meilleur article cancer 2024 décerné par l’IRCUS est une récompense prestigieuse qui souligne non seulement une découverte scientifique remarquable, mais aussi des années d’efforts, de rigueur et de passion. Pour Billel Djerir, il marque l’aboutissement d’un doctorat guidé par une curiosité infatigable et le désir profond de faire avancer la recherche fondamentale sur le cancer menant à des percées concrètes et remplies d’espoir.

Une relève étudiante d’impact

La direction de l’IRCUS et le Comité d’animation scientifique et sociale de l’IRCUS (CASSI), responsable de l’organisation du concours, tiennent à souligner l’excellence de sa relève étudiante en dévoilant les articles qui se sont classés en 2^e et 3^e positions.

2^e position : Maude Hamilton | Étudiante au doctorat au sein du laboratoire de Véronique Giroux, professeure-chercheuse à l’IRCUS à la Faculté de médecine et des sciences de la santé. L'article publié en 2024 dans la revue Biology Open démontre que la surexpression du facteur de transcription ASCL2, dans des organoïdes d’œsophages de souris, réduit la capacité des cellules normales à se multiplier. De plus, cette surexpression rendrait ces cellules plus résistantes à la radiothérapie et à la chimiothérapie à base de cisplatine, de fluorouracile et de camptothécine. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer de l'œsophage.

3^e position : Wiam El Kheir | Étudiante au doctorat, récemment diplômée, sous la codirection de Nathalie Faucheux, professeure-chercheuse à l’IRCUS à la Faculté de génie, et de Benoit Paquette, professeur-chercheur à l’IRCUS à la Faculté de médecine et des sciences de la santé. L'article publié en 2024 dans la revue PLoS One décrit l'élaboration d’un modèle 3D dynamique de glioblastome intégrant des gradients de chimiokines et des conditions simulant le mouvement du fluide interstitiel. Ce modèle in vitro reproduit un microenvironnement tumoral plus réaliste pour étudier la migration des cellules de glioblastome. L’objectif est de concevoir un gel efficace pour emprisonner et tuer les cellules cancéreuses qui ne peuvent être retirées par la chirurgie.

L’IRCUS est fier de former une relève scientifique audacieuse, capable de combiner créativité et rigueur scientifique pour élaborer des solutions innovantes répondant aux défis complexes du cancer.