Un doctorant à l’IPS se penche sur de nouvelles stratégies pour lutter contre les infections virales respiratoires

Gabriel Lemieux, étudiant au doctorat en pharmacologie en codirection avec les Prs Richard Leduc et Pierre-Luc Boudreault, signe un accomplissement scientifique d’envergure en se positionnant comme premier auteur d’un article publié dans le Journal of Medicinal Chemistry, une revue d’importance dans les domaines de la chimie médicinale et de la pharmacologie. L’article, intitulé From N-0385 to N-0920: Unveiling a Host-Directed Protease Inhibitor with Picomolar Antiviral Efficacy against Prevalent SARS-CoV-2 Variants, aborde l’optimisation d’un composé qui ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre les infections virales respiratoires comme la COVID-19.

Depuis 2020, les laboratoires des Prs Richard Leduc et Pierre-Luc Boudreault s’intéressent à l’étude du mécanisme d’entrée du virus causant la COVID-19 dans le corps humain. Leurs travaux antérieurs sur un autre virus respiratoire, l’influenza qui cause la grippe, leur ont permis de se positionner rapidement à l’avant-plan la recherche visant à freiner la propagation de COVID-19.

Grâce à cette expertise, ils ont été en mesure de démontrer dans le cadre de travaux précliniques qu’un composé (N-0385) ciblant une protéase humaine des voies respiratoires (TMPRSS2) pourrait prévenir une infection à la COVID-19. Cependant, les fréquentes mutations du virus ont graduellement mené à l’émergence de variants à la fois plus infectieux et moins sensibles aux thérapies existantes, renforçant l’idée que l’exploration de nouvelles cibles thérapeutiques s’imposait comme une priorité.

Gabriel, étudiant au baccalauréat en biochimie lors du développement de N-0385, développe son intérêt envers cette « mission pharmacologique » lors d’un stage dans le laboratoire du Pr Richard Leduc au printemps 2021, en pleine crise de la COVID-19. Actuellement doctorant sous la direction des Prs Leduc et Boudreault, Gabriel consacre sa thèse à cette mission, qui lui a récemment valu une bourse du Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS).

Un article aux retombées prometteuses

L’article publié dans le Journal of Medicinal Chemistry relate les travaux de l’équipe de recherche visant à optimiser les propriétés pharmacologiques de l’antiviral initialement développé (N-0385) par les laboratoires Leduc et Boudreault. Pour ce faire, Gabriel et ses collègues ont synthétisé et étudié 135 dérivés de ce composé et évalué leur efficacité antivirale. Parmi cette banque, deux molécules se sont distinguées.

La première, la N-0695, agit comme un « bouclier » contre plusieurs points d’entrée utilisés par les virus pour infecter les cellules. Ainsi, elle ne bloque pas seulement une porte (TMPRSS2), mais aussi d’autres (comme la matriptase et TMPRSS13), ce qui lui permet d’être efficace contre un plus grand nombre de virus respiratoires.

De son côté, la molécule N-0920 a montré une efficacité impressionnante contre deux récents variants de la COVID-19. En laboratoire, même à des doses un milliard de fois plus petites qu’un comprimé (c’est ce qu’on appelle une dose picomolaire), elle a réussi à empêcher le virus d’entrer dans les cellules pulmonaires. C’est, à ce jour, l’un des composés les plus puissants testés en laboratoire pour bloquer ce virus.

Des armes efficaces contre les virus respiratoires de demain

En plus de mettre en lumière deux composés prometteurs dans la lutte contre les virus respiratoires, l’article démontre qu’il est possible d’optimiser un composé existant pour qu’il cible un plus grand nombre de protéases ou pour augmenter son efficacité antivirale. Cette approche, ciblant des composantes présentes chez l’humain plutôt que chez le virus lui-même, ouvre la voie à la découverte de candidats thérapeutiques à fort potentiel, pas seulement contre les variants actuels du virus causant la COVID-19, mais également contre d’autres virus respiratoires présentant un risque pandémique.

Informations complémentaires

Pour lire l'article complet de Gabriel et de ses collègues

Pour en savoir plus sur la recherche initiale qui a mené à la découverte de N-0385

À propos du P^r Richard Leduc 
Professeur au Département de pharmacologie physiologie (FMSS) 
Membre de l'Institut de pharmacologie de Sherbrooke (IPS) 
Chercheur au Centre de recherche du CHUS (CRCHUS)

À propos du P^r Pierre-Luc Boudreault
Professeur au Département de pharmacologie physiologie (FMSS)
Membre de l'Institut de pharmacologie de Sherbrooke (IPS)
Titulaire de la Chaire de recherche Éric-Marsault