Chimiothérapie et la barrière hémato-encéphalique

Dans le but d’améliorer ce qui était considéré comme un mauvais pronostic dans le traitement des gliomes malins, la recherche a longtemps examiné les bénéfices de la chimiothérapie adjuvante, mais avec des succès limités. Qui plus est, la plupart des études de phase 2 ont montré une réponse faible et de courte durée. Plusieurs études ont plaidé contre l’utilisation de la chimiothérapie adjuvante chez ces patients, argumentant que la faible augmentation de la survie était limitée par la diminution de la qualité de vie des patients attribuables aux effets secondaires.

En 1988, Cairncross et Macdonald ont reporté une série de 8 patients consécutifs avec oligodendrogliomes malins récurrents ayant reçu de la chimiothérapie systémique. Exceptionnellement, tous ces patients ont répondu à la chimiothérapie. Depuis cette découverte, il est maintenant admis que les oligodendrogliomes agressifs, les oligodendrogliomes anaplasiques et les tumeurs mixtes sont chimiosensibles. Un sous-type de ces tumeurs, portant une anomalie génétique, la délétion 1p, est particulièrement sensible à la chimiothérapie.

Pour ce qui est des tumeurs astrocytaires, certaines études ont démontré que la chimiothérapie adjuvante suivant la chirurgie prolonge la survie dans un groupe de patients sélectionnés, mais de façon modeste. La grande majorité des patients ne sont pas guéris. Dernièrement, une étude phare a démontré que la combinaison d’une petite dose quotidienne de témozolomide (témodal 75 mg/m2) avec la radiothérapie produisait une amélioration significative dans la survie des patients exposés à cette modalité, comparativement aux patients exposés à la radiothérapie seule. Cette amélioration demeure toutefois modeste (15 mois de survie moyenne, comparativement à 12 mois dans l’autre groupe).

Le succès thérapeutique limité dans le traitement des néoplasmes du SNC avec la chimiothérapie est attribué à deux facteurs : la résistance naturelle ou acquise des cellules tumorales à la chimiothérapie et les problèmes d’acheminement reliés à la barrière hémato-encéphalique (BHE).

La BHE est un obstacle bien connu dans l’acheminement des médicaments et elle est exclusive au SNC. La BHE est située au niveau des cellules des petits vaisseaux sanguins du cerveau appelés capillaires.

Les cellules des capillaires ont certaines caractéristiques morphologiques qui sont à la base de la BHE. Cette barrière empêche le passage du sang au tissus cérébral de certains composés ayant un poids moléculaire supérieur à 180 Daltons. La plupart des chimiothérapies ont un poids moléculaire entre 200 et 1200 Daltons.

Le concept d’ouverture de la BHE découle de ces observations. Cette procédure permet d’ouvrir la barrière pour ensuite s’en servir comme  porte d’entrée à une chimiothérapie intra artérielle, ce qui augmente la concentration de l’agent thérapeutique qui atteint la tumeur d’un facteur pouvant atteindre 100 fois.

Après qu’une série d’études de phase 1 aient été complétées avec succès, les études de phase 2 ont été initiées et sont toujours en cours. En utilisant une techniques standard d’ouverture de la barrière pour améliorer l’acheminement de la chimiothérapie selon trois protocoles, plus de 3000 procédures ont été effectuées chez plus de 300 patients au sein du consortium d’ouverture de la BHE – une entité comportant six universités coordonnée par le Oregon Health Sciences University. L’Université de Sherbrooke est la seule institution canadienne participant à ce consortium et offrant cette modalité de traitement à ses patients, et ce, depuis octobre 1999.

Avec un taux de complications bas, cette technique a été appliquée avec succès chez des patients avec des lymphomes du SNC, certains patients avec des maladies métastatiques et chez des patients avec des oligodendrogliomes anaplasiques. Des résultats modestes mais intéressants ont été obtenus chez les patients avec astrocytomes malins.