Pr Robert Day

Département de chirurgie, Service d'urologie
Affiliation secondaire: CRC Étienne-Le Bel

Ph. D. Pharmacologie (Université de Sherbrooke, CAN, 1985) 
Postdoc. Système nerveux central (Michigan, É.-U., 1990)


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1. Champs d’expertise

  • Étude des proprotéines convertases (PCs) comme nouvelles cibles thérapeutiques du cancer, des infections virales (grippe aviaire) et bactériennes, et des maladies cardiovasculaires. Développement d’inhibiteurs spécifiques de PCs à buts therapeutiques.
  • Étude du rôle des PCs dans le système de défense immunitaire et de leur rôle dans le choc septique.
  • Découverte de nouveaux biomarqueurs pour le dépistage et le diagnostic du cancer.
  • Notre approche pharmacologique expérimentale est multidisciplinaire et inclut la production de protéines recombinantes, la biologie moléculaire et cellulaire, des études structurales, les essais in vitro et in vivo, des souris transgéniques, la morphologie moléculaire, la protéomique et enfin, la spectroscopie de masse.

2. Projets de recherche actuels

  • Les PCs comme cibles thérapeutiques

    Un mécanisme fondamental de l’activation des protéines se fait par le clivage endoprotéolytique par une famille d’enzymes connues sous le nom des proprotéines convertases (PCs). Parmi les précurseurs protéiques activés par les PCs, on retrouve les neurotransmetteurs peptidiques, les hormones, les facteurs de croissance, les enzymes et certains récepteurs, ainsi que des protéines virales et des pathogènes bactériennes. En raison des actions diverses et importantes de cette famille d’enzymes, nous avons émis l’hypothèse que leurs inhibitions pourraient avoir des effets bénéfiques dans plusieurs pathophysiologies. Pour mettre cette hypothèse à l’épreuve, nous avons développé une batterie de tests pharmacologiques in vitro, ex vivo et in vivo, qui nous ont permis de mettre au point des inhibiteurs spécifiques de chaque membre de la famille des PCs. De plus, grâce à une approche pharmacologique moléculaire, nous avons pu valider nos cibles thérapeutiques. Cet ensemble de plateformes technologiques représente des outils puissants à la fine pointe de la pharmacologie moderne.
  • Les PCs dans le cancer et la grippe aviaire

    Parmi nos résultats les plus récents, nous avons établi les preuves de concept qui démontrent que les PCs peuvent être considérées comme des cibles d’agents thérapeutiques dans certains types de cancer, tel que le cancer de la prostate, et aussi dans les infections virales, telles que celles produites par la grippe aviaire. Nous avons développé plusieurs inhibiteurs spécifiques contre deux membres de cette famille d’enzymes, soit la furine et la PACE4 (décrits dans deux brevets - voir ci-dessous). Les inhibiteurs de furine protègent des cellules ou des souris contre des pathogènes virales et bactériennes, tandis que les inhibiteurs de la PACE4 ont des effets importants sur la progression tumorale, soit ex vivo ou in vivo.
  • Le rôle du PCSK9 dans les maladies cardiovasculaires

    D’autres indications pathophysiologiques sont aussi à l’étude, surtout au niveau cardiovasculaire. Une des enzymes de la famille des PCs, connue sous le nom de PCSK9, a un rôle important à jouer via son action régulatrice sur le récepteur LDL. Le PCSK9 se lie au récepteur LDL qui supprime du sang de LDL, aussi appelé mauvais cholestérol. La suite des réactions biochimiques conduit à la destruction des récepteurs LDL et, en conséquence, le mauvais cholestérol persiste davantage à circuler dans le sang. La présence de trop de LDL cholestérol dans le sang est un facteur de risque majeur pour les maladies cardiaques, les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux dus au fait qu'il contribue à l'accumulation de plaques qui obstrue les artères. Un médicament ciblant le PCSK9 pourrait empêcher les récepteurs LDL existants d'être dégradés, afin de diminuer les taux de LDL cholestérol chez les personnes ayant un taux sanguin trop élevé.
  • Rôle des PCs dans la défense immunitaire et dans le choc septique

    Les PC sont des composants importants du système immunitaire. Deux membres de cette famille, soit les PC2 et PC1/3, normalement considérés comme des PCs purement du système neuroendocrinien, sont exprimés dans les cellules immunitaires suite à des infections par des pathogènes qui mènent au choque septique. De plus, nous travaux démontrent un rôle protecteur du PC1/3 dans le choque septique, soit par son action régulatrice sur la relâche de cytokines pro-inflammatoires provenant des macrophages. Le déclenchement d’une réaction inflammatoire incontrôlée, connue sous le nom de « tempête de cytokines », est un facteur important dans la létalité du choc septique et même dans des infections comme celle du virus de la grippe aviaire (H5N1). Une compréhension du rôle du PC1/3 dans cette cascade inflammatoire souvent létale, pourrait mener à une nouvelle approche thérapeutique du choc septique.
  • La spectrométrie de masse comme outil important pour la découverte de biomarqueurs dans le cancer

    L’étude des composantes moléculaires du cancer mène au développement de nouvelles approches thérapeutiques. La spectrométrie de masse est à l’heure actuelle un outil incontournable pour la caractérisation de ces biomolécules. Nos travaux démontrent l’utilité de la spectrométrie de masse pour la recherche de biomarqueurs ou pour la caractérisation des mécanismes moléculaires mis en jeu dans ces pathologies. En collaboration avec l’équipe du Professeur Michel Salzet (Université des Sciences et Technologies de Lille (USTL), France), nous avons mis au point l’analyse directe par spectrométrie de masse incluant des méthodes d’imagerie par spectrométrie de masse « MALDI - Imaging ». Cette technologie nous a permis d’établir des nouveaux marqueurs du cancer de l’ovaire, tel que le Reg-alpha, et nos études se poursuivent pour établir des nouveaux marqueurs pour le cancer de la prostate. Notre objectif est de développer des outils plus précis pour le dépistage et le diagnostic du cancer. À plus long terme, l’objectif est de valider des nouvelles cibles thérapeutiques pour le cancer.

3. Publications récentes

4. Brevets

5. Équipe de recherche

Adjoint :
François D'Anjou (Ph. D.)

Assistants de recherche:
Roxanne Desjardins (M.Sc.), Sophie Routhier (M.Sc.), Sandra Gagnon (M.Sc.), Sophie Beauchemin, (M.Sc.)

Stagiaire postdoc.:
Ania Kwiatkowska

Étudiants au Ph. D.:
David Bonnel (cotutelle Lille-Sherbrooke), Hugo Gagnon (cotutelle Lille-Sherbrooke),  Rémi Longuespée (cotutelle Lille-Sherbrooke)

Étudiants à la M. Sc.:
Christine Lévesque, Kevin Ly, Philippe Moussette (codirection Pr. Yves Dory),  
Sarah Refaie,

Collaborateur:
Witold Neugebauer (Ph. D.)

Stagiaires:
Laurianne Bouchard, Frédéric Couture

6. Coordonnées

Professeur titulaire
Téléphone : 819 564-5428
Télécopieur : 819 820-6886
Courriel : Robert.Day@USherbrooke.ca
Page web : http://www.usherbrooke.ca/pharmaco/Professeurs/rday.htm