Rafael Najmanovich, Ph.D.

Professeur associé

Coordonnées

Formation

Études doctorales : Weizmann Institute of Sciences
Études postdoctorales : European Bioinformatics Institute

Thèmes de recherche (English version follows)

La majorité des processus biochimiques et cellulaires impliquent des interactions entre protéines, acides nucléiques et petites molécules. Au plan moléculaire, ces interactions sont gouvernées par une balance délicate entre des effets entropiques et des forces moléculaires impliquant les groupements qui interagissent ensemble. Collectivement, ces forces moléculaires et ces effets entropiques peuvent être rassemblés sous le terme de la reconnaissance moléculaire (Leckband and Israelachvili, 2001). Afin de décrire les interactions moléculaires spécifiques qui ont lieu à l’intérieur d’une cellule, nous devons tenir compte de la « promiscuité de liaison » découlant du fait que l’environnement cellulaire contient une myriade de molécules pouvant interférer avec les interactions spécifiques. À cet égard, nous avons étudié la relation entre la structure et la fonction de sites de liaisons de plusieurs familles de protéines. Dans cette étude, nous avons observé que des protéines non homologues qui ont évolué vers une spécificité pour un même ligand ont des sites de liaisons différents. Nous croyons que cette divergence contribue à limiter la promiscuité de liaison et que l’étude de la promiscuité de liaison est essentielle à notre compréhension et à la prédiction de l’évolution de la fonction des protéines. De plus, la promiscuité de liaison joue un rôle critique en médecine. En effet, nous avons qu’à penser aux effets indésirables que peuvent causer des interactions non souhaitables entre les médicaments et des protéines autres que celles qui sont ciblées. Notre but est donc d’étudier les causes structurales, les mécanismes de contrôle et les conséquences de la promiscuité de liaison par l’intégration d’études structurales et de la biologie des systèmes. Nous serons alors en mesure de comprendre et de prédire la fonction des protéines et d’appliquer cette connaissance au développement de méthodologie innovatrice pour détecter, empêcher et exploiter la promiscuité de liaison dans le « design » et le développement rationnels de nouveaux médicaments. Par exemple, dans l’étude des protéines de la famille des sulfotransférases humaines, impliquées dans la régulation des hormones et des neurotransmetteurs ainsi que dans le métabolisme des drogues et autres molécules xénobiotiques.

Research themes

The majority of cellular and biochemical processes involve the interaction between proteins, nucleic acids and small-molecules. These interactions are determined by the dynamic interplay of many factors including entropic effects and various molecular forces between interacting groups (Leckband and Israelachvili, 2001). The term molecular recognition is an amalgam of all these factors. Molecular interactions do not take place in isolation. The cell is a crowded unforgiving environment in which similar protein binding sites and small-molecules (drugs, metabolites) are in constant competition against each other. This situation, unless selected against, will give rise to the phenomenon of binding promiscuity. Recently we studied the relationship between binding site structural and functional similarities across protein families (Najmanovich, 2008). In this work we found that non-homologous proteins that evolved to bind the same ligand, share at times very little binding site similarities. We suggest that at least some binding site differences arise to satisfy context-specific constraints to prevent binding promiscuity. The study of binding promiscuity is an indispensable factor in predicting and understanding the evolution of protein function. Binding Promiscuity also plays a role in medicine as promiscuous drug interactions lead to undesirable cross-reactivity effects. Our goal is to study the structural causes, control mechanisms and consequences of binding promiscuity via the integration of structural and systems biology in order to understand molecular recognition and predict protein function as well as to apply this knowledge in the creation of innovative methodologies to detect, prevent or exploit promiscuity in rational drug design and ultimately in the development of new drugs. For example, in the study of member of the human sulfotransferase protein family, involved in the regulation of hormones and neurotransmitters as well as in the metabolism of drugs and xenobiotics.

Projets de recherche en cours

Nous sommes présentement à former notre groupe de recherche et à recruter des étudiantes et des étudiants de tous les niveaux pour travailler sur une série de projets découlant des axes de recherche décrits plus haut. Les connaissances en bioinformatique ou en programmation ne sont pas nécessaires : elles pourront être acquises par le biais du projet. Les étudiantes et étudiants auront en outre l’occasion d’apprendre d’autres méthodes et techniques, dont l’utilisation des ressources de la chimio-informatique et de la bioinformatique pour obtenir des données moléculaires (dont les données sur la séquence, la structure et la composition chimique) et les outils quantitatifs à utiliser pour en faire l’analyse et l’interprétation d’un point de vue biologique. Notre groupe dispose d’un laboratoire d’analyse computationnel tout neuf situé dans l’Institut de pharmacologie du Campus de la santé.

Current research projects

We are presently establishing our research group and looking for students at all levels for a variety of projects related to the research themes above. Previous knowledge of bioinformatics or programming is not necessary and will be learned as part of the project. Additional methods and techniques that will be learned include the use of chemo- and bio- informatics resources to obtain molecular data (including sequence, structure and chemical data) as well as the associated computational methods used to analyse and interpret it from a biological point of view. Our group has a brand new computational lab located in the Institut de Pharmacologie de Sherbrooke, on the campus of the Faculté de médecine et des sciences de la santé.