Xavier Roucou, Ph.D.

Professeur titulaire
Directeur du département de biochimie et de génomique fonctionnelle

Coordonnées
Site internet du laboratoire
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Formation

Études doctorales : Université Victor-Ségalen Bordeaux 2 (Bordeaux, France)
Études postdoctorales :

  • Lady Davis Institute for Medical Research, Université McGill (Montréal)
  • Université de Genève (Suisse)
  • Université Monash (Melbourne, Australie)

Thèmes de recherche

Le laboratoire étudie la biochimie et la biologie cellulaire des protéines en conditions normales et pathologiques. Nous nous intéressons plus particulièrement aux maladies neurodégénératives.

Research

The laboratory investigates the biochemistry and cellular biology of proteins in health and diseases. We are mainly interested in the mechanisms of neuronal degeneration.

Projets de recherche en cours

Protéines alternatives

La vue simplistique d'un ARNm mature / une séquence codante / une protéine est challengée par la présence de cadres de lecture alternatifs potentiels ou AltORFs, pour alternative open reading frames. Différents types d'AltORFs codant pour des protéines alternatives sont possibles; ils peuvent être présents dans les UTRs ou chevauchant partiellement ou complètement les RefORFs mais dans les cadres de lecture +2 et +3. Les protéines alternatives ont des séquences en acides aminés complètement différentes des protéines de référence et elles ne sont donc pas des isoformes des protéines de réference. Notre laboratoire prédit la présence d'au moins 83000 protéines alternatives chez l’humain.

Les protéines présentement étudiées dans le laboratoire sont: 

- Alternative prion (AltPrP) et sa protéine de référence protéine prion (PrP) impliquée dans les maladies à prion.
- Alternative ataxine 1 (AltATXN1) et sa protéine de référence ataxine 1 (ATXN1) impliquée dans l'ataxie spinocerebelleuse de type 1.

- Alternative récepteur à la bradykinine 2 (AltRB2) et sa protéine de référence RB2 impliquée dans les maladies cardiovasculaires.
- Alternative SMCR7L (AltSMCR7L) et sa protéine de référence.

Maladies neurodégénératives

Nous sommes particulièrement intéressés à l’étude de trois maladies neurodégénératives.

L’ataxie spinocérébelleuse de type 1 est une ataxie cérébelleuse autosomique dominante associée à des mutations dans le gène codant pour la protéine ataxine-1 (ATXN1, 87 kDa) et la formation d’inclusions nucléaires de ATXN1. Nous avons découvert une initiation alternative de la traduction dans le cadre de lecture +3 du gène de ATXN1. Cette initiation alternative produit une nouvelle protéine de 21 kDa, AltATXN1, avec une séquence en acides aminés totalement différente de celle de ATXN1. AltATXN1 colocalise et interagit avec ATXN1 dans les inclusions nucléaires. Alt-ATXN1 interagit avec les ARNm et sa localisation nucléaire est dépendante de la transcription. Nous voulons déterminer le rôle de AltATXN1 dans l’ataxie spinocérébelleuse de type 1.

La maladie d'Alzheimer est la démence la plus répandue dans le monde. Récemment, il a été démontré que la protéine prion (PrP) est un récepteur des oligomères toxiques du peptide Abeta qui seraient responsables de la mort neuronale dans la maladie d’Alzheimer. Dans ce contexte, un clivage physiologique appelé clivage alpha qui produit un fragment de 11 kDa sécrété appelé PrPN1 est très intéressant dans un but thérapeutique. En effet, PrPN1 sécrété est capable d’entrer en compétition avec PrP ancré à la membrane pour empêcher les oligomères Abeta de lier PrP et d’induire la mort des neurones. PrPN1 serait donc un inhibiteur endogène des oligomères de Abeta. Nous étudions la régulation du clivage alpha et le mécanisme d’action de PrPN1.

Les maladies à prions impliquent la conversion de la protéine prion (PrP) en une isoforme agrégée résistante à la protéinase K. La fonction physiologique de PrP est encore inconnue. Nous avons découvert une initiation alternative de la traduction dans le cadre de lecture +3 du gène de PrP. Cette initiation alternative produit une nouvelle protéine de 9 kDa, AltPrP, avec une séquence en acides aminés totalement différente de celle de PrP. Nous voulons déterminer le rôle de AltPrP dans les maladies à prions.

Current research projects

Alternative proteins

The simplistic view of a mature mRNA / coding sequence / protein is challenged by the presence of potential alternative open reading frames or AltORFs. Different types of AltORFs encoding alternative proteins are possible; they may be present in the UTRs or partially or completely overlapping RefORFs but in the +2 or +3 reading frames. Alternative protein have completely different amino acid sequences than reference proteins and are therefore not protein isoforms of the reference proteins. Our laboratory predicts the presence of at least 83,000 alternative protein in humans.

Alternative proteins currently under investigation are:

- Alternative prion protein (AltPrP) and reference prion protein (PrP) involved in prion diseases

- Alternative ataxin 1 (AltATXN1) and reference protein ataxin 1 (ATXN1) involved in spinocerebellar ataxia type 1

- Alternative 2 bradykinin receptor (AltRB2) and reference protein RB2 involved in cardiovascular disease

- Alternative SMCR7L (AltSMCR7L) and reference protein

Neurodegenerative diseases

We are particularly interested in the study of three neurodegenerative diseases.

The spinocerebellar ataxia type 1 is an autosomal dominant cerebellar ataxia associated with mutations in the gene encoding ataxin -1 (ATXN1, 87 kDa) and the formation of nuclear inclusions. We found an alternative translation initiation site in the +3 reading frame of the ATXN1 gene. This alternative initiation produces a novel protein of 21 kDa, AltATXN1 with an amino acid sequence completely different from that of ATXN1. AltATXN1 colocalizes and interacts with ATXN1 in nuclear inclusions. AltATXN1 interacts with mRNA and is dependent nuclear localization of transcription. We want to determine the role of AltATXN1 in spinocerebellar ataxia type 1.

Alzheimer's diseaseis the most common dementia in the world. Recently, it was shown that the prion protein (PrP) is a receptor for toxic Abeta oligomers that are responsible for neuronal cell death in Alzheimer's disease. In this context, a physiological cleavage called alpha cleavage which produces a fragment of 11 kDa secreted called PrPN1 is very interesting for therapeutic purposes. Indeed, secreted PrPN1 is able to compete with PrP and prevent Abeta oligomers-induced neuronal death. PrPN1 would be an endogenous inhibitor of Abeta oligomers. We are studying the regulation of alpha cleavage and the mechanism of action of PrPN1.

Prion diseases involve the conversion of the prion protein (PrP ) into an aggregated isoform. The physiological function of PrP is still unknown. We found an alternative translation initiation in the +3 reading frame of the PrP gene. This alternative initiation produces a new 9 kDa protein, AltPrP with an amino acid sequence completely different from that of PrP. We want to determine the role of AltPrP in prion diseases.