Viktor Steimle

• Régulation des gènes et des molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)
• Mécanismes moléculaires de la différenciation des lymphocytes T

Régulation des gènes et des molécules de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)

Les molécules CMH de classe II (CMH-II) présentent des antigènes peptidiques aux lymphocytes T auxiliaires et jouent un rôle clé pour la réponse immunitaire adaptative. Leur importance est démontrée par exemple dans une maladie héréditaire causée par des défauts génétiques de la régulation d'expression des molécules du CMH-II (syndrome des lymphocytes nus; Bare Lymphocyte Syndrome, BLS). L’absence complète de l’expression des gènes et molécules CMH-II mène à des infections multiples et récurrentes et à la mort précoce des patients. D'autres pathologies importantes comme les maladies auto-immunes sont souvent médiées par les cellules T auxiliaires et dépendent des molécules du CMH-II.

L’expression des molécules CMH-II est très finement régulée aussi bien au niveau de l’expression des gènes CMH-II qu’au niveau du transport intracellulaire des molécules CMH-II. Les gènes et les molécules de CMH-II constituent donc un bel exemple de circuits complexes de régulation à des niveaux multiples.

L’expression des gènes CMH-II est régulée de façon tissu spécifique : elles sont exprimées de manière constitutive dans les lymphocytes B, les macrophages et les cellules dendritiques et sont inductibles par l'IFN-gamma dans la majorité des autres types cellulaires. Nous avons découvert et caractérisé le régulateur principal de l'expression des molécules du CMH-II. Ce facteur, appelé CIITA (class II transactivator), régule l'expression des gènes du CMH-II de manière quantitative et qualitative et joue, par conséquent, un rôle essentiel pour la réponse immunitaire. Nos recherches actuelles dans ce domaine portent essentiellement sur l'analyse structure/fonction de CIITA.

Plus récemment nous nous sommes aussi intéressés aux mécanismes de régulation du transport et de la localisation intracellulaire des molécules de CMH-II. Nous avons identifié des membres de la famille des membrane associated RING-CH (MARCH) protéines comme modulateurs négatifs importants de l’expression de molécules CMH-II à la surface des cellules. Ce sont des ubiquitine-ligases, qui ont pour cibles les queues cytoplasmiques de molécules CMH-II. En collaboration avec l’équipe de Jacques Thibodeau (Université de Montréal), nous avons montré, dans des monocytes humains traités avec la cytokine immunosuppressive IL-10, que l’inhibition de l’expression de CMH-II est due à l’induction de MARCH1.

Mécanismes moléculaires de la différenciation des lymphocytes T

Notre deuxième domaine de recherche porte sur les mécanismes moléculaires de la différenciation des lymphocytes T. Les précurseurs T immatures migrent de la moelle osseuse vers le thymus, où ils subissent une série complexe d'étapes de différenciation et des événements de sélection positive et négative, menant à l'élimination de la plus grande partie des thymocytes immatures. Ces processus de différenciation et de sélection sont accompagnés par une migration finement orchestrée des thymocytes à travers différentes régions du thymus. Dans le passé nous avons étudié surtout la régulation du gène codant pour le co-récepteur CD4. Actuellement nous nous intéressons surtout aux processus de sélection et de migration des thymocytes. Des dysfonctionnements dans ces mécanismes sont à la base des pathologies importantes du système immunitaire adaptif.

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